Автор: Д.Ш.Мачарадзе
В международном согласительном документе по атопическому дерматиту (США, 2002) эксперты отмечают, что атопический дерматит, как правило, наследственное заболевание, часто ассоциированное с астмой, пищевой аллергией, аллергическим ринитом и рецидивирующими кожными инфекциями. Инфекция может существенно изменить течение заболевания. В случае развития у пациента бактериальной, грибковой или вирусной инфекций кожи необходимо по возможности быстро идентифицировать эту инфекцию и начать специфическую терапию для ее устранения [1].
Подобный подход обусловлен тем фактом, что вирусы, бактерии и грибки могут быть триггерами атопического дерматита и приводить к обострению заболевания. С другой стороны, дефицит керамидов в результате выраженного снижения уровня сфингомиелина способствует сухости кожи и более легкому проникновению инфекционных агентов и аллергенов в поврежденный эпидермис. Кроме того, эпидермальный барьер кожи нарушают протеазы клещей домашней пыли и Staphylococcus (S.)aureus, что в сочетании с другими факторами также повышает риск проникновения аллергенов и поддерживает воспалительный процесс в коже. Есть также наблюдения, свидетельствующие о роли бактериальных и грибковых колонизаций в формировании резистентного к терапии и более тяжелого рецидивирующего течения атопического дерматита [2, 3]. Наконец, вторичное инфицирование кожи или глубокие расчесы могут привести к ее рубцовым изменениям, что в целом не типично для самого атопического дерматита.
Для микрофлоры здоровой кожи обычно не характерна колонизация S. aureus, в то время как кожа более чем 90% пациентов с атопическим дерматитом обсеменена этим видом бактерий, количество которых в мокнущих очагах может составить свыше 14 млн на кв. см [2]. Более того, высокая степень колонизации кожи S. aureus возможна даже в случае отсутствия клинических проявлений бактериальной инфекции кожи. Продуцируемые S. aureus на поверхности кожи токсины (так называемые суперантигены) стимулируют активацию Т-лимфоцитов и макрофагов и тем самым усиливают аллергический воспалительный иммунный ответ кожи.Исследования показали, что экзотоксины S. aureus ухудшают течение атопического дерматита, а уровень специфических иммуноглобулин (Ig) E-антител к стафилококковым суперантигенам коррелирует с тяжестью заболевания [3]
Предполагается также участие суперантигенов в развитии нечувствительности кожи к топическим глюкокортикостероидам и/или снижению терапевтического эффекта этих препаратов [3–5].
Другой причиной тяжелого течения атопического дерматита, рефрактерного к стандартной терапии, некоторые авторы считают грибковую сенсибилизацию [5–7]. В Европе у 30–68% пациентов с рецидивирующим тяжелым течением атопического дерматита, а также с вариантом локализации заболевания на голове и шее выявляют специфические IgE-антитела в крови или позитивную реакцию по прик- или пэтч-тестам на грибы Malassezia furfur (раннее название Pityrosporum ovale) [5].
В редких случаях кожа больных атопическим дерматитом инфицируется вирусами, чаще вирусом простого герпеса 1, 2 типов, а также вирусом контагиозного моллюска [1, 5, 7]. Герпетическая инфекция кожи может неоднократно встречаться у одних и тех же больных, тогда как у других — практически никогда. Предполагают, что наибольшему риску подвержены пациенты с тяжелым течением атопического дерматита или больные, не получившие должного лечения. Иногда герпетическую экзему у больных атопическим дерматитом следует дифференцировать с такой бактериальной инфекцией кожи, как импетиго. Eczema molluscatum, в отличие от герпетической экземы, неопасное осложнение, которое встречается редко.
Одной из важных причин инфицирования кожи у больных атопическим дерматитом ученые считают дефицит антимикробных пептидов в коже, необходимых для защиты организма против бактерий, вирусов и грибов [5]. Считается, что инфекционные осложнения кожи при атопическом дерматите сопровождаются определенными иммунологическими нарушениями: при бактериальных инфекциях — дефицитом эпидермальных антимикробных пептидов и дисбалансом Т-хелперов (Th1/Th2) — в случае вирусных поражений кожи [5]. По последним данным, у больных атопическим дерматитом с таким осложнением, как герпетическая экзема, в кератиноцитах кожи обнаружена достоверно более низкая экспрессия антимикробных пептидов [5].
Перечислим инфекции кожи, которые чаще всего могут осложнять течение атопического дерматита и их возбудителей:
- суперинфекция, фолликулит, фурункулез — Staphylococcus aureus; простой герпес, герпетическая экзема — вирус простого герпеса 1 типа;
- остроконечные кондиломы, обыкновенные бородавки, подошвенные бородавки — папилломавирус человека;
- контагиозный моллюск — вирус контагиозного моллюска;
- «дерматит головы и шеи» — Malassezia furfur.
Однако возможность развития подобных осложнений следует рассматривать не только в случае клинически выраженной стадии обострения атопического дерматита, но и при отсутствии ответа на соответствующую терапию. Высокая колонизация кожи S. aureus или грибковой инфекцией может иметь место и в отсутствие выраженной клинической картины заболевания.По данным M. Furue и соавторов, в течение 6 мес наблюдавших 1271 пациента с атопическим дерматитом (из них 210 детей младшего возраста, 546 детей и 515 взрослых), были диагностированы следующие осложнения: герпетические инфекции и/или дерматит Капоши у 2,4% детей раннего возраста, 2,5% детей старшего возраста и 3,5% взрослых; ассоциация атопического дерматита с контагиозным моллюском у 7% детей раннего возраста, 9% детей и 0,2% взрослых [8].
Отечественные специалисты указывают на формирование осложненных форм атопического дерматита в значительно большем числе случаев: у 25–34% детей, страдающих атопическим дерматитом [7].Участие микробов и вирусов в развитии обострений и рецидивирующего тяжелого течения атопического дерматита обосновывает необходимость дифференцированного подхода к комплексной терапии таких больных. Остановимся на основных этапах лечения осложненных форм атопического дерматита у детей. Речь пойдет о наружной, этиотропной и иммуномодулирующей терапии [7].
Наружная терапия
Напомним, что ключевым моментом терапии любых форм и стадий атопического дерматита является вспомогательная базисная терапия: регулярное применение очищающих и увлажняющих средств дерматокосметической линии [1]. Цель такого подхода состоит в ограничении размножения бактерий и восстановлении барьерной функции кожи.
В случае диагностирования у ребенка, страдающего атопическим дерматитом, активной бактериальной инфекции кожи лечение должно включать правильный уход за кожей (очищение/гидратация, антисептики) и применение топических и/или пероральных антибиотиков.
При гнойничковых высыпаниях лучше применять местные ванночки с добавлением раствора перманганата калия до достижения светло-розовой окраски (для младенцев — 10 мл 3% раствора на 1 л воды), продолжительностью 15–20 мин.
Гнойничковые высыпания следует немедленно тушировать водными (детям до 2 лет) и спиртовыми растворами анилиновых красителей: жидкостью «Кастеллани», фукорцином, раствором бриллиантового зеленого или другими антисептиками. Очищение кожи проводят, практикуя непродолжительный прием ванны или душа с температурой воды 35–36°С и мягкой моющей основой (рН = 5,5), не содержащей щелочи («Бодижель», «Мустела СтелАтопия» для ванны, мусс «Атодерм» и т. п.). После купания или ванны необходимо просушить кожу полотенцем, не растирая ее, и нанести увлажняющий крем («Топикрем», «Экзомега», «Атодерм» и др.), а на очаги поражения кожи — этиотропные препараты в сочетании с противовоспалительными средствами.
Этиотропная терапия
При бактериальной инфекции с наличием экссудации и мокнутия кожи используют топические антибиотики. Установлено, что эффективнее всего рост колоний микроорганизмов, являющихся наиболее частыми возбудителями кожных инфекций (в том числе S. аureus, Streptococcus pyogenes, S. еpidermidis, Corynebacterium spp.), подавляет фузидиевая кислота [9]. Кроме того, концентрация этого антибиотика после однократного нанесения, в частности мази фуцидина, составляет в коже 2,2% (в эпидермисе — ~430 мкг/мл, в дерме — 286 мкг/мл и подкожной жировой клетчатке — ~109 мкг/мл); для сравнения: проникающая способность эритромицина составляет 0,3%, тетрациклина — 0,28%, мупироцина (бактробан) — 0,02%. Иными словами, фузидиевая кислота в 100 раз лучше проникает в кожу, чем мупироцин, и в 8 раз лучше, чем тетрациклин и эритромицин. Показано, что фузидиевая кислота проникает даже в деваскуляризированные зоны и некротические ткани, а ее биодоступность составляет 90%.
Поскольку при атопическом дерматите экзематозное поражение кожи, в частности области экссудации и экскориации, представляет собой благоприятную среду для размножения S. аureus, считается, что в лечении заболевания предпочтительнее использовать сочетание топического глюкокортикостероида с антибиотиком. Это позволит разорвать «порочный круг«: S. аureus снижает эффективность кортикостероидов посредством продуцируемого стафилококкового токсина, тогда как кортикостероиды подавляют воспаление.
Таким образом, доказана патогенетическая роль бактерий в развитии и поддержании аллергического воспаления при атопическом дерматите, что обосновывает необходимость применения комбинированных препаратов, содержащих топические кортикостероиды и антибактериальные средства. Показано, что назначение таких лекарственных средств позволяет более эффективно бороться с клиническими признаками атопического дерматита, чем терапия только одним наружным кортикостероидом. Так, в ходе двух рандомизированных клинических исследований (от 34 до 207 больных) сравнивалась эффективность местного применения различных комбинированных препаратов, содержащих антибактериальные средства в сочетании с топическими кортикостероидами, и монотерапии наружными кортикостероидами у больных атопическим дерматитом, имеющих кожные проявления вторичной инфекции [10, 11]. Клиническое улучшение констатировали у 54–95% участников, причем без статистически значимых различий субъективных и объективных данных в зависимости от использования различных комбинированных препаратов. Однако в группе с применением фузидиевой кислоты–гидрокортизона ацетат (фуцидин Г) клиническое улучшение наступало быстрее, чем в группе с применением миконазола–гидрокортизона [10], а лабораторно подтвержденный положительный эффект лечения в группе с применением бетаметазона валерата–фузидиевой кислоты (фуцикорт) был выше, чем в группе, где применяли миконазол–гидрокортизон [11].
Tакой подход — топическое использование антибиотика и крема — мягкого кортикостероида гидрокортизона — приводил к достоверно более ранней регрессии симптомов воспаления кожи при легком и среднетяжелом течении атопического дерматита [12]. Назначение крема, содержащего антибиотик и кортикостероид, представляется совершенно необходимым в случае клинических проявлений инфицирования кожи (мокнущая экзема). Такой препарат желательно использовать коротким курсом (до 1–2 нед), с тем чтобы избежать развития резистентности S. аureus [13]. При этом для применения на лице, кожных складках, в подмышечных впадинах, паховой области, на открытых участках тела предпочтительно выбирать комбинированный препарат в виде крема— мягкого кортикостероида и антибиотика (например, фузидиевая кислота + гидрокортизона ацетат (фуцидин Г), 2–3 раза в день в виде легких аппликаций). В случае острых и хронических форм дерматитов, локализованных на участках с толстой кожей (ладони и стопы), резистентных к слабым топическим кортикостероидам, целесообразнее назначить мазевую форму комбинированного препарата, содержащего кортикостероид средней/высокой активности (например, фузидиевая кислота/бетаметазона валерат (фуцикорт), целестодерм В с гарамицином и т. п.) 2–3 раза в день.
Вместе с тем исследования показали, что колонизация кожи S. аureus вновь наступала через 2–4 нед после завершения лечения комбиницией местного кортикостероида и антибиотика. Объясняется это прежде всего тем, что даже в случае применения высокочувствительных антибиотиков достичь полной эрадикации S. аureus очень сложно. Поддержанию инфицирования кожи способствуют такие факторы, как возможность передачи S. aureus от родителей, находящихся в непосредственном контакте с больным ребенком, а также содержание S. aureus в назальной слизи самого больного.
При неэффективности топических антибиотиков, а также атопическом дерматите, осложненном бактериальной инфекцией (например, импетиго), протекающей с лихорадкой, интоксикацией, воспалительными изменениями крови, показано назначение антибиотика широкого спектра действия перорально (цефалоспорины 1–3 поколений, макролиды, аминогликозиды) на 7–10 дней. Не рекомендуется прием фторхинолонов, тетрациклинов [7].
Однако, несмотря на то что в результате приема системных антибиотиков значительно снижался уровень микробиологически подтвержденной колонизации кожи S. аureus, все же это не способствовало клиническому улучшению течения тяжелой формы атопического дерматита у детей [14].
Способность достоверно снижать колонизацию S. aureus и частоту кожных инфекций описана также в отношении препаратов нового класса нестероидных топических иммунодепрессантов — ингибиторов кальциневрина такролимуса и пимекролимуса (элидел) [1, 4]. Так, в результате длительного применения пимекролимуса у детей в возрасте 3–23 мес жизни, страдающих атопическим дерматитом, было отмечено достоверно меньше случаев кожных инфекций [15]. Этот факт еще раз подтверждает важную роль Th2-опосредованного воспаления кожи и колонизации бактерий, при котором огромную роль играют взаимоотношения между цитокинами, адгезивными молекулами и антимикробными пептидами [4, 16]. Другой иммуносупрессивный препарат, действие которого также основано на ингибировании кальциневрина, — циклоспорин. Этот препарат обладает способностью уменьшать количество S. аureus на коже пациентов с атопическим дерматитом, что наиболее выражено у больных, одновременно имеющих высокую степень колонизации микроба и клинические проявления бактериальной инфекции кожи [17]. Однако применение данного препарата ограничено в педиатрической практике.
При грибковой инфекции, подтвержденной микробиологически, назначают: противогрибковые средства системного действия (флуконазол (дифлюкан) с периода новорожденности, детям старше 2 лет можно назначить тербинафин (экзифин), итраконазол (орунгал), кетоконазол — с 12 лет) в течение 7–14 дней в сочетании с местной терапией.
Экзифин угнетает биосинтез эргостерина в клетке гриба, способствуя тем самым накоплению внутри клетки сквалена и ее гибели. Препарат не влияет на метаболизм гормонов или других лекарственных средств, в низких концентрациях обладает фунгицидным действием на дерматофиты, плесневые и некоторые диморфные грибы. В зависимости от вида дрожжевых грибов, действие его может быть фунгицидным или фунгистатическим.
Кетоконазол и итраконазол ингибируют продукцию интерлейкина-4 и интерлейкина-5 и синтез эргостерола, что приводит к неспецифическому антивоспалительному эффекту и снижению уровня специфических IgE к Malassezia furfur [5].При сочетанном поражении кожи больных атопическим дерматитом бактериальной и/или грибковой инфекцией наиболее оптимальными препаратами выбора являются комбинированные средства: тридерм, акридерм ГК. Тридерм в форме мази наносят на кожу туловища и конечностей, а в форме крема — на нежные участки кожи (в области складок, предплечья). В педиатрической практике в основном используют крем тридерм. Препарат наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 2 раза в день, курс лечения в среднем составляет 7–12 дней.
Как известно, терапия наружными кортикостероидами служит стандартом лечения обострений атопического дерматита. Однако мощное противовоспалительное действие, присущее данным препаратам, может повысить чувствительность кожи к бактериальной и грибковой инфекциям, что является препятствием к длительному использованию топических гормональных средств при наличии этих инфекций. Кроме того, дети более чувствительны к наружным кортикостероидам из-за их высокой кожной абсорбции; последняя обусловлена также сухостью кожи [1]. Однако при этом есть предположения, что применение только монотерапии топическими антибиотиками или фунгицидными препаратами способствует сенсибилизации кожи, обострению аллергического воспаления с развитием кандидозной инфекции [18].
Во всех случаях врачу следует индивидуально подбирать для пациентов с атопическим дерматитом лекарственные средства — с учетом течения заболевания и состояния кожи.
При герпетической инфекции:
- необходимо контролировать факторы, провоцирующие заболевание (простудные заболевания, повышенная инсоляция, психологический стресс, усталость и т. д.);
- в случае вирусного поражения кожи применение топических кортикостероидов противопоказано;
- в педиатрии используют лишь один противогерпетический препарат — ацикловир (зовиракс). Родителям детей, имеющих рецидивы герпетической инфекции, напоминают о необходимости применения ацикловира сразу при появлении первых симптомов заболевания (покалывание кожи);
пациентам с атопическим дерматитом, страдающим рецидивирующим простым герпесом, герпетическим гингивостоматитом, а также в случае диагностирования наиболее тяжелого и жизнеугрожающего осложнения — герпетиформной экземы Капоши — назначают ацикловир перорально. Длительность курса зависит от тяжести состояния ребенка и составляет 7–14 дней [5, 7]. Пациентам с рецидивирующим течением заболевания требуется профилактическая терапия ацикловиром. По последним данным, после начала противовирусной терапии с целью быстрого восстановления барьерной функции кожи целесообразно продолжать лечение топическими иммуномодуляторами (такролимус, пимекролимус) [5].
При контагиозном моллюске:
- высыпания вскрывают в асептических условиях путем прокалывания стерильной иглой (иглу вводят сбоку, параллельно коже) и тушируют 5% спиртовым раствором йода. После необходимого обучения родители ребенка могут выполнять эту процедуру дома самостоятельно;
- практикуют криодеструкцию;
- необходима изоляция больного ребенка.
Иммуномодулирующая терапия
В случаях диагностирования у пациентов с атопическим дерматитом рецидивирующей бактериальной, грибковой и/или вирусной инфекции, а также при наличии у них очагов хронической инфекции, устойчивых к стандартной терапии, показано назначение иммуномодулирующей терапии, которая должна проводиться под контролем иммунологических показателей. В педиатрической практике наиболее широкое распространение получил ликопид — иммуномодулятор, обладающий способностью воздействовать на основные популяции клеток иммунной системы (макрофаги, Т- и В-лимфоциты), что, вероятно, связано с наличием у них специфических внутриклеточных рецепторов к глюкозаминилмурамилдипептиду [7, 18]. По своей структуре ликопид является синтетическим аналогом основного фрагмента пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий (мурамилдипептида). Активация макрофагов под воздействием ликопида приводит к усилению синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, фактора некроза опуходиa, колониестимулирующих факторов), в результате чего активируются фагоцитоз, пролиферация и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов, усиливается синтез иммуноглобулинов, повышается цитотоксичность, стимулируется лейкопоэз.
Исследование С. Ю. Резайкиной, проводившееся у больных атопическим дерматитом, выявило преимущественное снижение функциональной активности нейтрофильного фагоцитоза (изменение кислородного метаболизма нейтрофилов), которое восстанавливалось при приеме ликопида [20]. В результате применения ликопида в комплексной терапии больных со среднетяжелым течением атопического дерматита существенно снизилась частота обострений заболевания и наблюдалась выраженная коррекция измененных лабораторных показателей.
Ликопид назначают детям в возрасте от 1 года до 16 лет внутрь в форме таблеток 1 мг. При лечении гнойно-воспалительных заболеваний кожи суточная доза препарата составляет 1 мг в течение 10 дней. При лечении герпетической инфекции препарат назначают внутрь в дозе 1 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Противопоказания к применению ликопида: беременность, индивидуальная непереносимость препарата. В отдельных случаях возможно возникновение таких побочных эффектов, как повышение температуры тела до 37,9°С (является кратковременным, проходит самостоятельно и не требует отмены препарата). Взрослым ликопид назначают внутрь за 30 мин до еды (таблетки 10 мг) и сублингвально (таблетки 1 мг) в зависимости от степени тяжести заболевания.
Для изопринозина (инозин пранобекс) характерно двойное действие — противовирусное (за счет подавления репликации ДНК и РНК вирусов) и иммуномодулирующее (за счет комплекса инозина усиливается продукция интерлейкинов, хемотаксическая и фагоцитарная активность моноцитов и макрофагов, повышается синтез антител и усиливается пролиферация Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных киллеров). Показанием к назначению изопринозина являются все вирусные инфекции кожи у страдающих атопическим дерматитом детей старше 1 года (контагиозный моллюск, герпесная инфекция, вульгарные бородавки, папилломавирусная инфекция). Изопринозин назначают по 1 таблетке на 10 кг/массы тела в сутки, на 3–4 приема в течение 10–14 дней — в зависимости от степени тяжести инфекционных заболеваний; при необходимости курс лечения повторяют.
По данным Л. В. Лусс, включение другого иммуномодулятора — полиоксидония — в комплексную терапию больных атопическим дерматитом и бронхиальной астмой, протекающими в сочетании с признаками вторичного иммунного дефицита и устойчивыми к проводимой терапии, позволяет добиться высокого клинического эффекта [21].Среди детей, страдающих атопическим дерматитом, нередки случаи заболевания чесоткой. В таких случаях течение атопического дерматита сопровождается сильным упорным зудом кожи, а часто и ее инфицированием.
При присоединении чесотки лечение включает:
- обработку лиц, находящихся в контакте с больным, противочесоточными препаратами;
- дезинфекцию вещей и постельных принадлежностей. В помещении проводится влажная уборка или дезинфекция работниками санитарно-эпидемиологической станции в день постановки диагноза и после окончания лечения. Медицинский контроль проводится в течение 1,5 мес;
- нанесение аэрозольного препарата a-пар на поверхность одежды, мебели, постельных принадлежностей, которые не подлежат кипячению и обработке иным способом;
назначение больным одного из перечисленных ниже противочесоточных препаратов:
- спрегаль — применяется во всех возрастных группах и не имеет противопоказаний; распыляется в вечернее время на кожные покровы пациента от области шеи до подошв; препарат оставляют на 12 ч, после чего ребенка тщательно моют. При необходимости возможно повторное использование препарата через 4–10 дней после первичной обработки;
- бензилбензоат — 20% мазь наносят на кожные покровы в первый, второй, четвертый день, также со сменой белья, одежды, обработкой помещения;
- для обработки кожи можно использовать также 33% серную мазь, медифокс;
при атопическом дерматите, осложненном чесоткой, необходимо использовать антигистаминные препараты, топические кортикостероиды, в том числе комбинированные с антибактериальными препаратами.
Таким образом, микробная колонизация и суперинфекция кожи (например, S. aureus, Malassezia furfur) могут играть определенную роль в обострениях атопического дерматита, что обосновывает необходимость дополнительного назначения больным антимикробных средств. Инфекционные агенты участвуют также в развитии и поддержании хронического аллергического воспаления кожи при атопическом дерматите.
Как правило, такое течение заболевания характеризуется частыми рецидивами и тяжелым течением. Своевременная диагностика инфекций кожи и назначение оптимальной этиотропной терапии исключительно важны для достижения клинического улучшения состояния больных с атопическим дерматитом.
Эксперты по атопическому дерматиту подчеркивают, что этиотропную терапию можно прекращать только после купирования инфекционного процесса и очищения кожи [1]. Одновременно следует продолжать лечение противовоспалительными средствами (по показаниям — топические кортикостероиды коротким курсом, длительно — ингибиторы кальциневрина) на фоне непрерывного применения увлажняющих средств для гидратации кожи [2, 5].